Нобелевская премия по медицине  1972

Родни Портер
(1917-1985)
За открытия, касающиеся химической структуры антител
Биография





Английский биохимик Родни Роберт Портер родился в Ньютон-ле-Виллоусе, расположенном в исторической области Англии Ланкашире, в семье Джозефа Л. Портера, служащего железной дороги, и Изабель Портер. До поступления в Ливерпульский университет Родни посещал школу в Астон-ин-Мейкфилд. В 1939 г. он закончил с отличием этот университет, получив степень бакалавра наук по биохимии. В следующем году он был призван в армию, служил в Королевских инженерных войсках и войсках связи, участвовал в военных действиях в Северной Африке и Италии. В январе 1946 г. он был уволен из вооруженных сил в чине майора.

После демобилизации П. направился в Кембриджский университет для изучения биохимии под руководством Фредерика Сенгера. Там он прочел книгу Карла Ландштейнера «Специфичность серологических реакций» («The Specificity of Serological Reactions»), в которой описывалась природа антител; эта работа пробудила интерес П. к изучению их структуры и функции, не ослабевавшему в течение всей его жизни. Антитела представляют собой класс белков плазмы крови, относящихся к иммуноглобулинам (Ig). В течение многих веков было известно, что существуют некоторые болезни (включая корь и оспу), которыми человек может переболеть только один раз. Если кто-либо страдал таким заболеванием, то становился невосприимчивым к нему и никогда не заболевал вновь. В 1890 г. Эмиль фон Беринг показал, что иммунитет обусловлен антителами, которые взаимодействуют с болезнетворными организмами или выделяемыми ими токсинами, делая их таким образом неактивными. Любое вещество, стимулирующее образование антител, называется антигеном.

Антитела настолько специфичны, что иммунитет к одному заболеванию не сопровождается возникновением иммунитета к другим. Работа Ландштейнера в 20-х и 30-х гг. показала, что огромное число веществ может действовать как антигены и организм способен вырабатывать миллионы различных, но высокоспецифичных антител. Когда П. приступил к изучению антител, об их структуре было известно мало. Считали, что молекулы всех Ig имеют одинаковые размеры и структуру. «Это сочетание отчетливой специфичности антител с тем, что казалось почти гомогенной группой белков, удивляло меня и продолжает удивлять», – сказал П. позднее.

Чтобы выяснить, как антитела сочетают разнообразие функций с однотипностью строения, П. сначала попытался разрушить очищенные молекулы Ig различными ферментами. Наиболее важный тип Ig в крови – IgG – состоял из более 1300 аминокислот. Молекулы IgG оказались слишком крупными, чтобы их можно было изучать методом Сенгера, применяющимся для определения последовательности аминокислот в белковой молекуле (работа Сенгера в то время касалась инсулина, который содержал лишь 51 аминокислоту). Однако имелось доказательство, что активный центр антитела – часть молекулы, которая в действительности взаимодействует с антигеном, – значительно меньше. П. надеялся, что, выбрав соответствующий фермент, он сможет выделить участок антитела, доступный по своим размерам для исследований, но в то же время содержащий активный центр. Первоначальные исследования П. показали, что папаин, фермент сока папайи (дынного дерева), может разделить IgG на фрагменты, размеры которых составят 1/4 от молекулы антитела. За эту работу он в 1948 г. получил степень доктора философии в Кембриджском университете.

П. продолжал исследовать антитела в лаборатории Сенгера в течение года до перехода в 1949 г. в Национальный институт медицинских исследований в Милл-Хилле (Лондон). Хотя его приняли как биохимика в микробиологическую исследовательскую группу, он продолжал исследование антител. В течение 50-х гг. он усовершенствовал методы очистки смесей белков и использовал некоторые из них, чтобы показать, что не все молекулы IgG одинаковы, хотя эти различия невелики по сравнению с разнообразием их активности.

Успех пришел в 1957 г., когда П. получил чистый папаин вместо неочищенных препаратов фермента, которые он использовал в Кембридже. Повторив свои ранние эксперименты, он обнаружил, что чистый папаин расщепляет молекулы IgG на три фрагмента (каждый величиной около одной трети от всей молекулы) двух различных типов. Один из фрагментов был назван «кристаллизующимся», или Fc-фрагментом. Даже самый очищенный по тем временам IgG не кристаллизовался, т.к. был смесью нескольких различных молекул антитела. Однако Рефрагмент кристаллизовался, что указывало на его сходство во всех молекулах IgG. Поскольку Fc-фрагмент не содержал активного центра, способность связывать антигены оставалась в двух других третях молекулы антитела, двух «антигенсвязывающих фрагментах», или Fab-фрагментах.

П. опубликовал результаты своего исследования в 1959 г. В следующем году Джералду М. Эдельману и его сотрудникам удалось расщепить IgG методом, который не разрывает связи в молекуле белка между аминокислотами, как это делает папаин, а разделяет отдельные аминокислотные цепочки. В 1960 г. П. переехал в Лондон и продолжил свою работу в медицинской школе при госпитале св. Марии, где, повторив эксперименты Эдельмана при различных условиях, он доказал, что его методы расщепляют молекулу под прямым углом к разрывам, вызванным папаином. П. обобщил свои результаты с данными Эдельмана и в 1962 г. предложил первую удовлетворительную модель структуры IgG. Хотя она не давала ответа на вопрос, что же обусловливает наличие антител такого широкого спектра активности, однако, предполагая, что Fab-фрагменты состоят из частей двух различных аминокислотных цепочек, модель создала основу для более детальных биохимических исследований.

В течение 60-х гг. многие исследователи в различных научных учреждениях попытались объяснить функцию антител с помощью химических терминов. В этих изысканиях ведущую роль играли П. и Эдельман, которые своим личным участием воодушевляли других ученых, организовав серию «неформальных семинаров по антителам» для обмена идеями. П. и его коллеги проводили многочисленные исследования структуры отдельных молекул IgG, в то время как группа Эдельмана определяла полную аминокислотную последовательность в одной молекуле IgG. Результаты их исследований были опубликованы в 1969 г.

П. и Эдельман разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1972 г. «за открытие химической структуры антител». П. назвал свою Нобелевскую лекцию «Структурные исследования иммуноглобулинов» («Structural Studies of Immunoglobulins»). К этому времени основной вопрос о разнообразии антител заключался не в их структуре, а в механизме их формирования; он был разрешен только в конце 70-х гг., когда развитие технологии рекомбинации ДНК позволило ученым непосредственно изучать генетические аспекты синтеза антител.

В 1967 г. П. был назначен профессором биохимии и руководителем отдела биохимии Оксфордского университета, где он продолжал исследования в области иммунохимии. В поисках подтверждения прогнозов Макфарлейна Бёрнета о расположении антител на поверхности антителпродуцирующих клеток П. разработал способы мечения специфических рецепторов клеточной поверхности. Он также изучал химические и генетические аспекты комплемента, группы белков крови (открытых Жюлем Борде), которые связываются с Fc-фрагментом Ig и участвуют во многих важных иммунологических реакциях.

За месяц до ухода в отставку из Оксфорда П. погиб в автомобильной катастрофе в Винчестере. С 1948 г. состоял в браке с Юлией Франс-Нью; у них было два сына и три дочери.

Кроме Нобелевской премии, П. получил почетную премию Гарднеровского фонда (1966) и медаль Сиба Биохимического общества (1967). Он был членом Королевского общества и иностранным членом американской Национальной академии наук.